Nouvelles possibilités de traitement des patients atteints de LMA

Le Prof. Dr Bob Löwenberg (Erasmus MC, Rotterdam) a été invité à la 37ième réunion annuelle de la Belgian Hematology Society, dans le cadre de la Pierre Stryckmans Lecture. Le Prof. Löwenberg a ainsi donné une conférence sur les nouvelles possibilités de traitement des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA).

Gabry Kuijten - 10 mars 2022

Selon le Prof. Dr Löwenberg, nous devons miser sur la médecine personnalisée afin de continuer à améliorer les traitements actuels. Pour ce faire, différentes options s'offrent à nous : 1) la personnalisation du traitement grâce à la surveillance de celui-ci du début à la fin, 2) une meilleure compréhension de la diversité moléculaire de la LMA et 3) la personnalisation du traitement actuel à l'aide de nouveaux médicaments.

Personnaliser le traitement en le surveillant du début à la fin

L'étude HOVON 132 (2021) a montré que la détermination de la maladie résiduelle minime (MRD) est un facteur prédictif important pour le traitement des patients à risque intermédiaire. Dans ce groupe, la différence entre les patients MRD négatifs et les patients MRD positifs était en effet très faible. Toutefois, dans toutes les études publiées jusqu'à présent, le résultat des patients MRD positifs est plus mauvais que celui des patients MRD négatifs. Lors de cette étude, les informations relatives à la MRD obtenues par cytométrie en flux ont été utilisées afin de prendre une décision en ce qui concerne l'étape suivante du traitement. Le risque de rechute et les chances de survie en cas de GCS autologues se sont avérées comparables à celles observées en cas de GCS allogéniques.

Mieux comprendre la diversité moléculaire de la LMA

Pouvons-nous améliorer cette technique grâce à l'utilisation de marqueurs moléculaires ?

Des études ont montré que les mutations non-DTA en rémission complète (CR) sont un facteur prédictif de la rechute et de la survie globale. Les analyses moléculaires ne sont toutefois pas parfaites. Parfois, une récidive se produit en l'absence de marqueurs clonaux persistants. Une raison peut en être que nous ne détectons pas certains marqueurs, parce qu'ils ne se trouvent pas dans le panel que nous analysons ou parce que nous ne les avons pas encore découverts. Une autre raison peut être que nous ne détectons pas de petits clones leucémiques car l'examen n'est pas assez sensible. Nous pouvons aussi être en présence d'une rechute avec de nouvelles mutations. De nombreuses recherches sont donc encore nécessaires.

Si nous combinons les deux techniques (cytométrie en flux + séquençage de nouvelle génération (NGA)), le résultat peut être encore mieux prédit.

Ces informations basées sur la surveillance lors de la rémission nous permettent d'améliorer notre processus de décision au sujet des étapes suivantes du traitement.

La LMA secondaire (LMAs) est un domaine d'étude important du prof. Löwenberg.

Coleman Lindsley (2015) a montré que dans la LMA de novo, nous pouvons rechercher des mutations spécifiques à la LMAs. Le résultat (survie sans incident) pour les patients présentant des mutations génétiques propres à la LMAs est plus mauvais que pour les patients sans ces mutations. Il est possible que ces patients aient besoin d'un autre traitement.

Conclusions marquantes d'une étude HOVON récente portant sur cette problématique :

• Les signatures génétiques du SMD, surtout chez les patients présentant 10 à 19 % de blastes (SMD-EB2), ressemblent à celles de la LMA, après un SMD (LMAs).

• En ce qui concerne les mutations, la LMAs ressemble autant au SMD-EB2 que la LMA de novo.

• Les patients atteints d'une LMA de novo mais présentant des mutations spécifiques à la LMAs, semblent avoir un pronostic comparable à la LMAs cliniquement définie.

Le Prof Löwenberg pense, à l'instar d'Estey et al.¹, que nous ne devons peut-être plus nous en tenir à un pourcentage fixe de blastes. Les patients qui présentent 10 à 30 % de blastes ("LMA-SMD") remplissent les critères d'inclusion à la fois des études portant sur la LMA et de celles portant sur le SMD.

Personnaliser le traitement actuel à l'aide de nouveaux médicaments

Le Prof. Löwenberg a commenté quatre nouvelles options thérapeutiques.

• Thérapie de différenciation en cas de mutations IDH1 et IDH2

Si nous souhaitons améliorer le résultat pour les patients à risque intermédiaire au moyen des inhibiteurs d'IDH1 et d'IDH2 actuellement disponibles (ivosidenib et énasidenib), nous devons mener des études prospectives randomisées. Ces médicaments entraînent non seulement une rémission, mais aussi l'élimination moléculaire de ces mutations. Ils possèdent donc un grand potentiel antileucémique. L'étude de ces médicaments dans un essai prospectif est un défi, car seuls 10 % des patients sont porteurs de ces mutations. Pour le critère d'évaluation de la survie, plusieurs milliers de patients nouvellement diagnostiqués pouvant être sélectionnés très rapidement sont donc nécessaires. Pour que ces études puissent être menées, une collaboration internationale entre différents groupes de recherche est donc indispensable.

Une étude allemande récente de grande envergure a montré qu'un traitement reporté de quelques jours à une semaine n'a pas de conséquences négatives significatives sur le pronostic de ces patients. Nous avons donc le temps d'attendre les résultats des analyses moléculaires, qui nous indiquent à quelles mutations nous avons affaire afin que nous puissions y adapter le traitement.

• Inhibiteurs de kinases en cas de mutations FLT3

Les mutations FLT3 sont très fréquentes chez les patients atteints de LMA. Grâce à l'étude RATIFY (Richard M. Stone et al., 2017), nous savons que la midostaurine (un inhibiteur de FLT3) améliore de manière significative à la fois l'OS et la PFS de ces patients lorsqu'elle est ajoutée à une chimiothérapie intensive. D'autres inhibiteurs de FLT3 pourraient améliorer le résultat pour ces patients, à savoir des inhibiteurs qui possèdent de meilleures propriétés pharmacocinétiques, une puissance supérieure et une plus grande sélectivité que la midostaurine. L'un de ces inhibiteurs est le gilteritinib. L'étude internationale HOVON 156 est actuellement menée sur ce sujet.

Une nouvelle étude sur le nouveau médicament important appelé vénétoclax, en plus du traitement d'induction standard, débutera également cette année. Nous pouvons ainsi desservir le spectre complet de patients jeunes et éligibles.

• Thérapie épigénétique :azacitidine plus vénétoclax, le nouveau traitement standard pour les patients atteints de LMA non éligibles

La combinaison d'azacitidine et vénétoclax chez les patients jugés inéligibles à un traitement intensif, par exemple parce qu'ils sont trop âgés ou trop fragiles ou parce qu'ils sont atteints de comorbidités, a suscité un grand intérêt dernièrement. Une étude² a montré que les patients qui reçoivent ces deux médicaments présentent une OS significativement supérieure au groupe de contrôle qui reçoit de l'azacitidine et un placebo. Ce traitement est désormais standard pour les patients atteints de LMA non éligibles. Les patients atteints de LMA et porteurs de diverses mutations, y compris les patients présentant une mutation IDH1/2, s'avèrent tirer profit de ce traitement.

• Immunothérapie personnalisée basée sur les cellules et sur les anticorps

De nombreuses études sur de nouveaux médicaments aux modes d'action différents, notamment le magrolimab qui attaque la CD47, ont débuté.

Médecine de précision dans la LMA : les défis

Le développement de ces thérapies rencontre de très grands défis. Les raisons en sont notamment les suivantes:

La biologie de la maladie :

• La LMA comporte de nombreux sous-types différents. Nous devons en tenir compte lorsque nous allons tester des médicaments.

• La maladie d'un patient peut être multiclonale ; il est possible que des sous-clones échappent au traitement, de sorte qu'un autre traitement est nécessaire.

• Nous pouvons être en présence d'une évolution clonale et d'une résistance au traitement (surtout en cas de traitement par un seul médicament). Nous devons donc peut-être combiner des traitements à un stade plus précoce. Cela est toutefois difficile à étudier dans des conditions bien définies.

Médecine de précision :

• Lorsque nous combinons des médicaments de précision et le traitement standard, la toxicité augmente. Pouvons-nous donc emprunter cette voie ?

• Compte tenu de l'expression de déterminants antigéniques (épitopes) dans la LMA et dans les cellules hématopoïétiques normales, il existe un risque de myélotoxicité grave après une immunothérapie.

Traitement combiné :

• Le traitement combiné est l'avenir, car il nous permet de prévenir l'apparition d'une résistance. Nous devons procéder avec intelligence, afin de retirer un bénéfice maximal de l'efficacité de chaque élément de la combinaison. Toutefois, si les médicaments de précision sont combinés avec une chimiothérapie intensive ou avec d'autres médicaments utilisés dans la LMA, nous observons une myélosuppression accrue.

Développement clinique :

• Comme la LMA est une maladie rare, des études de grande envergure sont difficiles à réaliser.

Conclusion

L'avenir est aux études cliniques qui tiennent compte du génotype de la LMA et qui l'étudient. Ces études ne sont possibles que dans le cadre d'une collaboration internationale intergroupe et doivent comporter de vastes analyses en laboratoire, afin de collecter un maximum d'informations et de connaissances scientifiques.

À cet égard, nous sommes confrontés à des défis logistiques : de très nombreux groupes qui collaborent, des études d'enregistrement et des évaluations par NMRD (nuclear magnetic relaxation dispersion) sont nécessaires.

• Distinguishing AML from MDS: A fixed blast percentage may no longer be optimal, Blood (2021)

• DiNardo et al., NEJM 2020