Mélanome métastatique, quelle première ligne privilégier ?
Les résultats de survie globale des essais d'immunothérapie (IT) et de thérapies ciblées (TC) en cas de mélanomes à un stade avancé attestent des progrès réalisés en quelques décennies. Mais dans quel ordre utiliser les approches à disposition pour s'assurer des meilleures chances de succès ? Tel était le sujet de la Keynote Lecture de Paolo Ascierto, Naples, Italie.
Pendant longtemps nos réflexions sur le sujet étaient basées sur des études rétrospectives de faible envergure et des impressions cliniques. Sont ensuite arrivées des analyses toujours rétrospectives, mais basées sur d'importantes études pivots prospectives. Ainsi lors de la réunion 2021 de la société pour l'immunothérapie du cancer (SITC), a été présentée une analyse portant sur les patients atteints de mélanome métastatique avec mutation de BRAF qui selon l'étude dans laquelle ils avaient été enrôlés avaient reçu TC (BRAF inhibiteur et MEK inhibiteur) puis IT (nivolumab ± ipilimumab) ou la séquence inverse. Cette analyse indique clairement que la séquence d'administration a un impact notoire sur la survie globale et que, contrairement à ce que l'on aurait pu supposer, la TC en première ligne ne semble pas la meilleure solution. En réalité l'IT en première ligne retarde la survenue de la progression et n'empêche pas l'efficacité de la TC ultérieurement, ce qui résulte en un gain conséquent de survie (tableau).
Cette supériorité de l'IT en première ligne pour les patients avec mutation a été retrouvée dans deux essais randomisés.
L'essai de phase II à 3 bras SECOMBIT montre que l'IT d'emblée (Nivo+Ipi) ou après une très courte séquence de TC (Encorafenib+Binimetinib, 8 semaines) donne de meilleurs résultats de survie que cette même TC d'emblée et jusqu'à progression.
Au vu des données générées dans diverses analyses il conviendra de clarifier l'impact des taux de réponse tumorale aux deux approches selon leur séquence d'administration, préciser le rôle éventuel du taux de LDH, du nombre de sites métastatique, du fardeau tumoral total et de l'existence de mutation JAK.
L'essai de phase III DREAMseq montre lui aussi la supériorité d'une première ligne par IT (Nivo+Ipi), le gain de survie à 3 ans dépassant les 20% soit 66,2% vs 42,8% de patients en vie avec la TC (Dabrafenib+Trametinib) en première ligne. Des résultats allant dans le même sens ont été obtenus dans la vraie vie (1000 patients du registre européen EMRseq).
Globalement l'IT en première ligne semble la solution à privilégier mais beaucoup de questions restent en suspens L'essai EBIN de l'EORTC éclaircira bientôt la question de l'éventuelle population concernée par l'approche "sandwich" (courte phase de TC susceptible de favoriser l'action de l'IT, puis IT jusqu'à progression et reprise de la TC) et des essais testent l'éventuel impact du renforcement de la TC par d'autres agents d'IT (par exemple STARBOARD utilisant le triplet encorafenib, binimetinib et l'anti-PD-L1 pembrolizumab). A suivre.